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小生が大学院で免疫学を学んでいた頃、ショートサーキットホルモンの１種、インターロイキン（interleukin）は、interleukin(IL)-7までしか知られてはいなかった。しかし、その後続々と発見されて、ついに30種類を超えた。この分野の進歩は実に凄まじいものがある。また、従来のNK細胞の発見に加えて、innate lymphoid cell (ILC、自然リンパ球、自然リンパ球の新しい発生メカニズム（理研）)といった新奇のリンパ球様細胞も発見されてきた。これらの免疫細胞やファクターが網の目のようなネットワークを構成して、我々の体を隅々まで守ってくれている。このような生命の営みが日々我々の体の中で行なわれているわけだ。遠い宇宙の果ての未知の現象ではない。もっともっと身近に感じて欲しい。 |
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Our bodies are in constant contact with environmental factors. Epithelial barriers like the skin or gut mucosa represent the first line of defense. In the gut mucosa, specialized immune cells actively reinforce the barrier and induce tolerance against food or commensal bacteria. Among these immune cells, a recently discovered type of lymphocytes called innate lymphoid cells or ILCs orchestrate immune responses and maintain tissue homeostasis. Unlike T and B lymphocytes, ILCs do not express adaptive antigen recognition receptors. As such, activation and expansion is not driven by antigen but rather by cytokine signals from the tissue. ILCs common 3 types, ILC1, ILC2 and ILC3. ILC3s interact with dendritic cells to maintain epithelial barrier. Dendritic cells which are specialized in the presentation of antigen acquire antigen from gut microbiota and secrete interleukin-23. IL-23 stimulates ILC3s to make IL-22 which then activates the epithelium to secrete antimicrobial peptides or AMPs that kill bacteria directly. IL-22 also enhances IＬ-23 production in dendritic cells. This dialogue between dendritic cells and ILC3s maintains the barrier against pathogenetic or commensal bacteria. ILC3s also interact with macrophages to establish tolerance towards commensal microbiota. Antigen from gut bacteria produces inflammatory cytokine, IL-1β in macrophages which in turn triggers the secretion of GM-CSF in ILC3s. GM-CSF signals back to macrophages to induce retinoic acid which promotes the differentiation of regulatory T cells. Regulatory T cells are essential in maintaining tolerance towards the commensal microbiota. ILC2s contribute to responses against ferments. These parasitic worms release enzymes that mucus barrier and cause massive cell death. Epithelial cells sense the danger signals released by the dying cells and produce aramines. In response to the aramine and IL-25, ILC2s make mediators that induce mucus production from goblet cells and then activate dendritic cells to lymph node where they can prime Tcell effectors recruit eosinophils and mast cells and induce muscle contraction. These actions result in the expulsion of worms from the gut. In response to IL-33, ILC2s also make amphiregulin which induces tissue repair following worm clearance. However, ILCs also contribute tissue pathology. ILC1s which make the inflammatory mediator interferonγ and ILC3s which can acquire the ability to make interferonγ during chronic inflammation. |
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| 我々の体は、絶えず外来環境因子に晒されている。 皮膚や消化管のような上皮組織によるバリアは第１線の防御ラインだ。 消化管の粘膜では、特殊化した免疫細胞が活発に防御ラインを強化したり、また食べ物や共存する細菌群に対して免疫寛容を誘導している。 これら免疫細胞の中で、近年発見された新奇の免疫細胞、すなわち自然リンパ球（ＩＬＣｓ）は消化管での免疫反応を統合し、組織の恒常性（ホメオスタシス）を維持する働きを有する。 Ｔ細胞やＢ細胞と異なり、自然リンパ球（ＩＬＣｓ）は、その細胞表面に適合した抗原認識のためのレセプターを発現していない。 故に、活性化と増殖反応は抗原によって誘導されず、組織から放出されるサイトカインによって誘発される。 自然リンパ球には、３つのタイプ、すなわちＩＬＣ１、ＩＬＣ２，ＩＬＣ３が存在する。 自然リンパ球は、樹状細胞と相互に作用し、上皮組織の防御バリアを維持する。 抗原提示により分化する樹状細胞は腸管から抗原を獲得して、インターロイキン(ＩＬ)‐２３を放出する。 ＩＬ‐２３は、ＩＬＣ３を刺激しＩＬ-２２を産生させる。一方、このＩＬ-２２は、上皮組織を活性化して、殺細菌性ペプチドであるＡＭＰ（アデノシン1リン酸）を分泌させる。 ＩＬ‐２２は、樹状細胞に働いて、ＩＬ‐２３の産生を増強する。 樹状細胞とＩＬＣ３間のやり取りは、病原体や共生する細菌に対するバリアを維持する。 ＩＬ‐２３は、マクロファージに働いて、共生する細菌に対する免疫寛容を確立する。 腸内細菌由来の抗原は、マクロファージにおいて炎症性サイトカインＩＬ‐１β産生を誘導し、立ち替わって、ＩＬ‐１βはＩＬＣ３においてＧＭ‐ＣＳＦの分泌を促す。 ＧＭ‐ＣＳＦはマクロファージを刺激して、制御性Ｔ細胞の分化を促進させるレチノイン酸を産生させる。 制御性Ｔ細胞は共生細菌に対する免疫寛容の維持に必須だ。 ＩＬＣ２は発酵菌に対する反応に寄与する。 これらの寄生虫は、粘膜バリアを破壊する酵素を放出して、大量の細胞死の原因となる。 上皮細胞は死滅細胞から放出されるシグナルを感知してアラミンを産生する。 アラミンやＩＬ‐２５に反応して、ＩＬＣ２は杯細胞から粘液分泌を産生させる仲介物質を作り、樹状細胞を活性化してリンパ節へと誘導し、そこでエフェクターＴ細胞を初期化、好酸球や肥満細胞を呼び寄せ、筋収縮を引き起こす。 これら一連の反応により、寄生虫は腸管から排除される。 ＩＬ‐３３に反応して、ＩＬＣ２は組織の修復に関与するアンフィレグリンを作り、寄生虫を消滅させる。 一方で、ＩＬＣは組織病理にも関与している。 ＩＬＣ１は炎症性仲介物質であるインターフェロン（ＩＦＮ）γを産生、またＩＬＣ３は慢性炎症が進行する間、ＩＦＮγを産生する能力を獲得する。 私は潰瘍性大腸炎やクローン病を見出し、それらの疾患の病態解明に寄与している。 多くの免疫学的観点において、ＩＬＣは腸管粘膜上皮バリアの維持や共生細菌に対する免疫寛容、寄生虫に対する免疫反応、そして消化器慢性疾患に関連する病理に参与していると思われる。 |